01研究内容简介
BP，是磷最稳定的同素异形体。关于BP的起源，最早可以追溯到1914年，Bridgman等人将白磷置于1.2 GPa和200 °C的高温高压环境下，首次制得了性质更稳定的块状BP，然而，当时并没掀起关于BP研究的巨大浪潮。
近些年，随着石墨烯等二维材料研究的火爆发展，带动了BP纳米材料的深入研究，科研人员发现：BP是一种具有独特层状结构的2D晶体材料，并表现出与厚度相关的能带隙（0.3 eV（块状）- 2.0 eV（单层）），不同层之间，通过范德华力相互连接。然而，由于堆叠的BP层之间的范德华力作用比较弱，BP可以容易地通过机械或者液相剥离等方式，剥落成单层或少层的纳米片，亦可以制备成更小的量子点结构。此外，BP在室温下，电子迁移率可达1000 cm2 /Vs，远高于MOS2等同类2D纳米材料，电流开/关比可达104–105。依据BP优异的可调带隙和高电子迁移率等特点，最初BP的应用主要集中在电子、光学等领域，主要的代表形式有半导体、晶体管、光电二极管等等。在单层的BP结构中，每个磷原子与三个相邻的磷原子共价结合，然而他们的结合并非形成了平整的平面，而是形成了褶皱样结构，这为BP作为药物递送的纳米载体创造了先决条件。此外，BP在全波长下均有不同程度的光吸收能力，尤其在近红外（NIR）区域展现了更好的光热转化效率。因此，BP在生物医学领域也逐渐崭露头角。
到目前为止，对于BP纳米材料的制备、保存、优化及在生物医学应用等已有大量研究，但BP在骨修复领域的综述尚无，而基于BP理化性质的特征：单一磷元素构成，且磷是骨最重要的无机质组成之一，本综述主要围绕BP在骨再生领域的应用作简要回顾（图1）及讨论BP在骨修复领域的的现有挑战和未来前景。
图1：BP的原子结构及其在骨再生中的应用。
BP在骨修复中主要优势如下：1） BP可在体能氧化后降解为无毒的磷酸根，吸引周围游离的钙离子等，结合成磷酸钙矿化沉积，促进原位骨再生修复；2）由于BP在近红外区域的强光吸收能力，使得BP基纳米材料具备稳定，无损伤的光控调节释放方式，从而使得负载药物释放的更加平稳，更加长效；3）此外，已有大量研究表明，BP在NIR光照下，展示出良好的光热转化能力，而局部热疗也已被证实可通过刺激碱性磷酸酶（ALP）、热休克蛋白（HSP）、骨形态蛋白（BMP2）等蛋白表达上调，增加矿化晶体的生成，实现骨的纵向和同心生长，从而加速骨修复的进程。
本综述通过回顾文献，总结了BP基生物材料在骨修复治疗中的应用形式。
（1）：3D打印支架因具有三维结构的孔隙，可以提供类似于细胞外基质的三维环境，促使成骨细胞在其表面和孔上粘附，增殖，在新骨形成之前为承重骨提供一定的机械支撑，并防止纤维组织在支架和宿主骨骼之间形成包封，被认为是制备结构仿生的骨修复支架最为有效的方法。Yang等人构建了3D打印的BP-BG（ 生物玻璃）支架，通过BP在NIR下的PTT效应消融了骨肉瘤，并通过BP降解产生的磷酸根驱动结合钙离子达到生物矿化作用及3D打印BG支架在骨形成、骨传导和骨诱导方面的优异特性，从而促进缺损骨的原位再生。体外和体内试验均显示BP–BG支架具有很高的成骨能力，表明其在治疗骨肉瘤方面具有极好的潜力（图2）。
图2. BP基3D支架可以消融骨肉瘤并增强骨骼形成。（A）BP基3D支架的制备过程和分步治疗策略的示意图。（B）不同治疗后小鼠的时间依赖性肿瘤生长曲线。（C）术后8周颅骨缺损的Micro-CT图像。（D）缺损区域内的骨体积分数(BV / TV)。
（2）近几十年，水凝胶因具有高生物相容性和可调的理化性质等特征而在生物医学领域中得到了前所未有的发展。水凝胶体系为细胞的移植和分化、内源性再生、生物修复、伤口愈合及药物持续递送提供良好的载体，并有助于有效的氧气与物质交换。Wang等人开发出了含BP纳米片的具有可调机械性能的新型双网络（DN）纳米水凝胶，通过引入BP纳米片，获得诱导CaP晶体形成及出色的机械性能，并发成骨细胞成骨分化提供了有利的ECM微环境，从而促进缺损骨的修复再生（图3）。
图3. BP基水凝胶促进骨再生。（A）多功能BP基水凝胶示意图。（B）不同BP浓度的水凝胶的大体照片。（C）不同水凝胶的XPS光谱。（D）水凝胶的压缩应力-应变曲线。（E）在4周和8周的不同治疗后颅骨缺损的CT图像。（F）不同组新再生骨的BV / TV和BMD。
（3）微球，是可自由流动的微小球形或类球形微胶囊或微粒，其直径一般在1-1000μm，可以用于药物、生物活性分子、细胞等的封装。与普通剂型药物相比，微球包裹后能提高药物的稳定性、减少药物对胃肠道的刺激、液体药物固体化便于应用与贮存、缓控释和靶向给药等优点，是微创治疗潜在的最佳手段。Wang等人报告了生物启发的基质囊泡，通过PLGA纳米球封装BPQD并用能靶向成骨细胞的特异性适体将其功能化，而BP降解释放的磷酸盐微环境刺激了细胞生物矿化作用。此外，该微球通过引入BPQD而具备了光热效应，并通过刺激热激蛋白和碱性磷酸酶的表达上调来进一步促进骨再生。颗粒微球间相互连接的孔隙虽有利于骨骼再生，但聚合物微球通常存在不稳定的形态，无塑形能力，易于流失等问题（图4）。
图4. BP基微球促进骨再生。（A）生物启发的MV在细胞矿化和骨骼再生中的示意图。（B）生物启发的MV的SEM和TEM图像。（C）不同处理后颅骨缺损的显微CT图像。（D）用于骨再生的BP-SrCl2 / PLGA微球。（E）不同微球的SEM图像和溶液照片。（F）术后8周Micro-CT图像。
（4）电纺丝因可以生产出分层微结构且高度可控的纳米纤维，已成为构建骨修复支架的一种通用且流行的技术。同时，制备出的纳米纤维膜可以切割任意形状，以匹配不规则缺损的修复。Lee等人通过电纺技术成功制备了PCL/BP/Col纳米纤维膜,并通过实验证实了该膜不仅能够促进成骨细胞附着和增殖，还可以促其成骨分化，可作为骨组织工程的潜在支架材料（图5）。
图5. BP基电纺膜促进骨再生。（A）不同膜的大体照片。（B）不同膜的SEM图像。（C）在不同膜上的MC3T3-E1成骨细胞中OCN表达的免疫印迹。（D）BPs @ PLGA膜制备过程示意图。（E，F）PLGA和BPs @ PLGA膜的大体图像。（G）植入体内后的红外热像图，其表示的是照射区域中最高的温度。（H）不同处理的Micro-CT图像，荧光染色和甲苯胺蓝染色。
尽管BP基材料在骨修复治疗方面取得令人满意的效果，但相比于石墨烯等其他2D纳米材料，BP的研究依然还处于起步阶段，并且对于未来的临床转化应用，BP基材料需要解决的困难与挑战。其中，最为重要的一点就是包括BP基材料在内所有植入物所面临的体内免疫排斥可能。然而，尚未有关于BP材料如何通过骨免疫调控骨修复的研究，不过随着越来越多科研工作者的不懈奋斗，相关机理必然会清晰，BP基材料在骨再生中的应用必将获得更好的发展，达到更高的水平。
02
论文第一/通讯作者简介
成梁：上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所，骨外科学，2018级博士研究生，研究方向为骨与软组织修复材料。
蔡正伟：上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所，2019级博士后，主要研究方向为基于可降解水凝胶的骨修复材料研究；以第一作者在Adv Funct Matter，Chem Matter，Adv Health Matter等期刊发表论文。
崔文国：上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所教授，博士生导师，主要基于转化生物医用材料，从事骨、关节等组织修复重建的研究。以第一/通讯作者发表SCI论文110余篇（IF>10的30多篇），引用6200多次，H=40，专利40多项，主编Elsevier书籍1本、参编10本国际书籍章节。主持国家自然科学基金项目重点项目、面上项目等各类课题10余项，获国家级青年人才计划等支持。曾参与获得2018年教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖，2018年中西医结合学会科学技术奖二等奖，2014年上海市科技进步一等奖、2013和2012年教育部高等学校科学研究优秀成果奖二等奖两次、中华医学奖等协会奖项。现任中国康复医学会修复重建外科专委会青年委员、中华医学会骨科基础青年委员、中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会青年委员等。
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资助信息
该研究得到了国家重点研发计划项目(2018YFC1106200)、上海市卫计委、上海市教委等项目的支持。
04
原文信息
Liang Cheng1, Zhengwei Cai1, Jingwen Zhao, Fei Wang, Min Lu, Lianfu Deng, Wenguo Cui∗.
Black phosphorus-based 2D materials for bone therapy.
Bioactive Materials 2020, 5, 1026.
Https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.06.007.